Фармакотерапія цукрового діабету типу 2

Сторінка 2

При активації сульфонілсечовинних рецепторів відбуваються закриття АТФ-залежних К+-каналів і деполяризація мембран β-клітин, унаслідок якої відкриваються Са2+-канали й іони кальцію надходять усередину β-клітин. Результатом цього є вивільнення запасів інсуліну з внутрішньоклітинних гранул і його викид у кров. Відповідно ПСС підвищують чутливість β-клітин до глюкози крові, тому їх застосування виправдане тільки у пацієнтів із функціонуючими β-клітинами.

При правильно підібраному режимі прийому викид основної частини стимульованого інсуліну відбувається після їди, коли рівень глюкози крові закономірно підвищується. Найбільшу спорідненість до АТФ-залежних К+-каналів β-клітин має глібенкламід, тому він справляє найбільш виражений цукрознижувальний ефект з-поміж усіх ПСС.

Екстрапанкреатичні ефекти ПСС не мають вагомого клінічного значення. Однак слід зауважити, що деякі ПСС (особливо глімепірид) незначною мірою збільшують кількість рецепторів інсуліну і транспортерів глюкози у м’язовій та жировій тканинах, за рахунок чого знижується інсулінорезистентність. Існують дані, що ПСС стимулюють вивільнення соматостатину, пригнічуючи секрецію глюкагону.

Механізм дії меглітинідів також тісно пов’язаний з їхньою дією на АТФ-залежні К+-канали, але ще остаточно не з’ясовано, чи опосередкована ця дія сульфонілсечовинними рецепторами SUR-1 чи вона має іншу точку прикладання.

У будь-якому разі під впливом меглітинідів закриваються К+-канали, за описаним вище механізмом підвищується чутливість β-клітин до стимуляції глюкозою, відтак збільшується секреція інсуліну у відповідь на підвищення рівня глікемії. Важливою особливістю меглітинідів є відновлення ранньої фази секреції інсуліну, а також короткий період дії, який запобігає розвитку тривалої гіперінсулінемії.

Фармакокінетика ПСС добре всмоктуються в шлунково-кишковому тракті (ШКТ), однак паралельний прийом їжі або виражена гіперглікемія у пацієнта можуть зменшувати швидкість усмоктування. Це пов’язано з тим, що при гіперглікемії пригнічується моторна функція ШКТ, унаслідок чого порушується абсорбція багатьох лікарських засобів. З метою запобігання змішуванню ліків з їжею ПСС рекомендують приймати за 30 хв до їди. Глібенкламід має найнижчий показник біодоступності серед усіх ПСС, тому відносно недавно була розроблена його так звана мікронізована форма, яка має покращені фармакокінетичні параметри. Особливістю фармакокінетики меглітинідів є їхня здатність усмоктуватися в ШКТ за дуже короткий проміжок часу (табл. 1).

У крові значна частина (90-99%) ПСС і меглітинідів зв’язується з білками плазми. Дія ПСС зазвичай розпочинається через 2-3 год після прийому (мікронізованої форми глібенкламіду – через 1 год). Незважаючи на короткі періоди напіввиведення, тривалість дії ПСС значно довша, тому більшість лікарських засобів застосовують 1-2 рази на день. З одного боку, це пояснюється схильністю ПСС до розподілу й кумуляції в організмі, а з іншого – формуванням активних метаболітів. Гліпізид виводиться дещо швидше за інші ПСС (тому його необхідно вживати 3-4 рази на добу), у зв’язку з чим було розроблено його нову форму сповільненого вивільнення. Вона має осмотичну оболонку, яка пропускає рідину всередину таблетки з поступовим вивільненням активної речовини. Ця форма гліпізиду отримала назву «гастроінтестинальна терапевтична система» (ГІТС), її слід приймати лише 1 раз на добу. Меглітиніди, навпаки, після всмоктування починають діяти й виводяться швидко, що вважається їхньою великою перевагою. Дія цих препаратів розпочинається лише через кілька хвилин після прийому, але триває набагато менше, ніж у ПСС, – близько 1 год, тому меглітиніди використовуються при кожному вживанні їжі.

Усі ПСС метаболізуються в печінці, інколи з формуванням активних метаболітів (глібенкламід, глімепірид). Вивільнення ПСС відбувається, як правило, через нирки з сечею, однак гліквідон на 95% виводиться із жовчю через кишечник, тому за наявності у пацієнта ниркової недостатності з-поміж усіх ПСС має перевагу саме цей лікарський засіб.