|
Сторінка 3 Не останню роль у розвитку дискінезій відіграють нейрохімічні чинники. Установлено, що дискінезії пов’язані з послабленням активності медіального сегмента блідої кулі та ретикулярної частини чорної субстанції. Ключовою особливістю механізмів дії, що лежать в основі ініційованих леводопою дискінезій, є наявність нервового шляху від стріатуму до клітин базальних гангліїв із залученням у вигляді нейромедіатора γ-аміномасляної кислоти, під упливом якої виділяється препроенкефалін В [9, 23]. Своєю чергою, збільшення продукції препроенкефаліну В у стріатумі може спричинити гіперпродукцію опіоїдних пептидів (динорфіну, лейциненкефаліну та α-неоендорфіну) у базальних гангліях. Очевидно, ці пептиди діють як нейромодулятори та можуть стимулювати m-, s- і k-підтипи опіоїдних рецепторів, тим самим знижуючи активність ретикулярної частини чорної субстанції та медіального сегмента блідої кулі [38].
На сьогодні єдиної класифікації дискінезій не існує, проте W. Olanow (1998) запропонував розрізняти такі їх види:
Дискінезія піку дози – дискінезія, котра виникає при досягненні максимального ефекту леводопи, що збігається з піком концентрації леводопи у плазмі.
Двофазна дискінезія – дискінезія, котра виникає в момент початку періодів «увімкнення» та «вимкнення», проте не проявляється в період піку концентрації дози леводопи у плазмі. Цей вид дискінезії носить хореоформний характер із проявами у дистальних відділах кінцівок. F. Lhermitte et al. (1978) показали, що двофазні дискінезії найчастіше проявляються у вигляді дистоній.
Дистонія періоду «вимкнення» виникає наприкінці дії препарату, тобто пов’язана з низькою концентрацією леводопи у плазмі. Часто дистонії супроводжуються больовим синдромом із локалізацією болю в дистальних відділах нижніх кінцівок.
На ранніх стадіях захворювання дискінезії можна скоригувати шляхом зниження дози леводопи. При тривалій терапії ХП корекція дискінезій ускладнюється. У результаті при спробі знизити дозу леводопи з метою зменшення проявів дискінезій спостерігається суттєве погіршення рухової активності: ранні прояви періоду «вимкнення» чи значна вираженість цього періоду [35]. На жаль, указані обставини часто не дають змоги дібрати оптимальну дозу препаратів леводопи. Натепер існує низка груп лікарських засобів (ЛЗ), котрі здатні зменшувати вираженість та тривалість дискінезій. T. van Laar (2003) пропонує такі підходи до терапії лікарських дискінезій на пізніх стадіях ХП:
1) оптимізація терапії агоністами ДА-рецепторів з одночасним зниженням дози леводопи;
2) використання засобів леводопи тривалої дії;
3) застосування інгібіторів катехол-о-метилтрансферази (КОМТ);
4) збільшення частоти прийому препаратів леводопи;
5) використання високих доз амантадину.
Щодо групи агоністів дофамінових рецепторів (АДАР), то вони є принципово новим класом ЛЗ, дія яких спрямована на посилення зниженої дофамінергічної активності. Вони мають здатність стимулювати ДА-рецептори в головному мозку, справляючи при цьому вибіркову дію на різні їх підтипи. Фармакологічний ефект цих ЛЗ реалізується «в обхід» дегенерованих нігростріарних нейронів та не пов’язаний із перетворенням леводопи на ДА. АДАР являють собою різнорідну за хімічним складом групу ЛЗ; їх взаємодія з рецепторами забезпечується частиною молекулярної структури, котра хімічно схожа на дофамінову [14, 26].
Упродовж останніх років виконується велика кількість рандомізованих мультицентрових досліджень ефективності різних АДАР (бромокриптину, перголіду, праміпексолу, ропініролу, каберголіну та ін.) порівняно з леводопою на ранніх стадіях ХП. Їх результати підтверджують, що використання АДАР на ранніх стадіях ХП асоціюється з більш пізнім розвитком дофамінергічних ускладнень, відстроченням появи рухових флюктуацій (синдроми виснаження, «увімкнення-вимкнення»), а також медикаментозної дискінезії.
Загальновідомо, що АДАР володіють вибірковою специфічністю щодо різних рецепторів, з якими вони взаємодіють. Традиційно виділяють два основних типи рецепторів – D1 та D2, проте останнім часом за допомогою молекулярно-генетичних методів дослідження вдалося виявити не менше 5 підтипів таких рецепторів. Підтипи ДА-рецепторів характеризуються різною локалізацією на пре- та постсинаптичній мембранах і чутливістю до ендогенного дофаміну й АДАР [20]. Протипаркінсонічний ефект пов’язаний зі стимуляцією D2-рецепторів. Дофамінергічні нейрони мають пресинаптичні ауторецептори, котрі впливають на активність нейрону, синтез та вивільнення ДА. Функцію ауторецепторів виконують підтипи D2 та D3. Припускають, що саме з їх активацією пов’язаний нейропротекторний ефект АДАР. Дію АДАР на різні рецептори представлено в таблиці 2. АДАР поділяють на дві групи – ерголінові та неерголінові. Ерголінові похідні частіше викликають ПР (еритромелалгію, легеневий та ретроперитонеальний фіброз, синдром Рейно). Найбільш характерними ПР для всіх АДАР є нудота, блювання, диспепсія, гіпотензія, серцеві аритмії, а також центральні прояви у вигляді галюцинацій та психозів, порушень сну та приступів тривожної сонливості [31]. Важливо зазначити, що психотичні порушення зустрічаються частіше в літньому віці, за наявності виражених когнітивних розладів. Необхідно підкреслити, що період напіврозпаду АДАР останнього покоління у 3-4 рази більший, ніж у стандартних препаратів леводопи. Це забезпечує тривалу стимуляцію ДА-рецепторів, запобігає розвитку рухових флюктуацій та медикаментозної дискінезії, котра пов’язана з коливаннями концентрації леводопи у крові та зміною чутливості ДА-рецепторів, або ж зменшує їх вираженість.
|
Сайт
