|
Сторінка 3 ЦОГ експресується у вигляді двох ізоформ – ЦОГ-1 та ЦОГ-2. Більша частина НПЗЗ гальмують обидві ізоформи ферменту, а так звані селективні інгібітори ЦОГ – переважно ЦОГ-2 (НПЗЗ із групи коксибів). Гени обох ізоформ локалізовані в різних хромосомах, причому ЦОГ-1 експресується конститутивно в шлунково-кишковому тракті, нирках, головному мозку, судинах, тромбоцитах та інших частинах організму, а глюкокортикостероїди не впливають на її експресію. ЦОГ-2 експресується в макрофагах, синовіоцитах, нирках, хрящах, головному мозку та інших тканинах. ЦОГ-2 для більшості тканин є індуцибельним ферментом, її експресія посилюється при запаленні (зокрема, стимулюється прозапальними інтерлейкінами) і гальмується глюкокортикостероїдами. Однак у нирках ЦОГ-2 експресується конститутивно в клітинах мозкового і кортикального шарів, а особливо в клітинах щільної плями (macula densa). Продуковані за допомогою ЦОГ простагландини (PG) – PGI2 та PGE2 є вазодилататорами, збільшують потік крові через нирки і протидіють зниженню ниркового кровотоку, що виникає в разі зменшення ОЦК при блюванні, діареї, застосуванні діуретиків, СН, цирозі печінки, нефротичному синдромі. Ці PG протидіють вазоконстрикторним ефектам ангіотензину ІІ, вазопресину й катехоламінів (останні підвищують системний артеріальний тиск за рахунок зменшення ниркового кровотоку). Ниркові PG також є регуляторами гомеостазу солі та води, зокрема, під їх впливом гальмується реабсорбція хлориду натрію в канальцях, що веде до збільшення діурезу та екскреції солі з сечею.
Головними гострими ефектами НПЗЗ, пов’язаними з гальмуванням продукції PG у нирках, є зниження ШКФ та порушення водно-мінерального балансу. Ці ефекти селективних та неселективних НПЗЗ неодноразово було підтверджено як в експериментальних, так і в клінічних дослідженнях [17, 26]. У добровольців, яких обмежували у споживанні солі, введення селективного інгібітора ЦОГ-2 целекоксибу викликало статистично значуще зниження ниркового кровотоку та ШКФ вже з 1-го дня, а введення напроксену – з 7-го дня. Уважається, що особи, які споживають сіль в обмеженій кількості, так само як і пацієнти з хронічними захворюваннями нирок та СН, мають підвищений ризик виникнення нефротоксичних ефектів НПЗЗ; у них реєструються випадки ГНН та гіперкаліємії. У низці випадків такі хворі потребують проведення гемодіалізу.
Гемодинамічна ниркова недостатність може виникати і при застосуванні ІАПФ та блокаторів рецепторів ангіотензину ІІ [25, 26]. Ці ЛЗ знижують системний артеріальний тиск, за рахунок чого зменшується перфузія нирок кров’ю, а відтак і їхня фільтраційна здатність. На практиці ці побічні ефекти реалізуються за умов уже скомпрометованого системного та ниркового кровообігу в пацієнтів із вираженим стенозом ниркової артерії, зниженням ОЦК (при блюванні, проносі, прийомі сечогінних ЛЗ, цирозі печінки, декомпенсованій СН, нефрозі) та тяжким нефросклерозом (через втрату здатності еферентних артеріол до констрикції). Преренальна гемодинамічна ниркова недостатність може виникати і при поєднанні діуретиків різних класів (наприклад, петльових та осмолярних чи калійзберігаючих) чи при їх комбінуванні з ІАПФ або блокаторами рецепторів ангіотензину ІІ. Знову ж таки провокуючим фактором для таких порушень функції нирок є втрата великої кількості рідини (при блюванні, проносах, дегідратаційній терапії манітолом), порушення функціонального стану серця, цироз печінки або нефроз.
Преренальні гемодинамічні порушення є потенційно зворотними, і в більшості випадків для їх корекції достатньо припинення прийому ЛЗ, що їх викликають, однак вчасно нерозпізнана преренальна ниркова недостатність може призвести до тяжкого пошкодження тубулярного апарату нирок і навіть до тубулярних некрозів.
Власне ниркові порушення
Найчастішим варіантом гострої нефротоксичності є пряма токсична дія ксенобіотиків на судини, канальці та клубочки нирок та/або викликаний токсикантами інтерстиціальний запальний процес [9].
Васкулярні порушення
Васкулярні порушення проявляються тромботичною мікроангіопатією та оклюзією судин нирок частинками холестеринових бляшок.
|
Сайт
